Los tratamientos basados en la artemisinina tardan más en eliminar las infecciones. Pero siguen funcionando, por ahora.

Los científicos han confirmado que los parásitos de la malaria en África han desarrollado resistencia a una familia clave de medicamentos utilizados para protegerlos.

“Todos esperábamos y temíamos esto desde hace tiempo”, afirma Leann Tilley, bioquímica de la Universidad de Melbourne (Australia), que investiga las bases moleculares de la resistencia a los antipalúdicos.

Los indicios de resistencia a los medicamentos están presentes desde hace tiempo en África: por ejemplo, en Ruanda, entre 2012 y 2015, los científicos detectaron1 la existencia de mutaciones genéticas asociadas a la resistencia en los parásitos de la malaria. Un nuevo estudio, publicado hoy en la revista New England Journal of Medicine2, refuerza estos hallazgos al demostrar que dichas mutaciones están provocando un descenso observable en la capacidad de los antimaláricos para tratar rápidamente a las personas con la enfermedad.

Los tratamientos de referencia contra la malaria -la familia de fármacos que incluye la artemisinina y sus derivados- se administran a menudo junto con fármacos “asociados” en lo que se denominan terapias combinadas con artemisinina (TCA), porque es más difícil que los parásitos desarrollen resistencia contra ellos.

Los primeros indicios de resistencia a la artemisinina y sus parientes aparecieron en Camboya a principios de la década de 2000. En pocos años, los parásitos de la malaria del sudeste asiático empezaron a eludir también algunos de los fármacos asociados a los TCA, lo que inutilizó algunos de los cócteles de fármacos más eficaces contra la malaria en la región y obligó a los funcionarios de salud pública a luchar por encontrar combinaciones que siguieran funcionando.

El hecho de que la resistencia afecte ahora a África es especialmente grave, dice Tilley. Más del 90% de los casos y muertes por paludismo en todo el mundo se producen en este continente. También es preocupante que el estudio haya encontrado pruebas de que la resistencia en África surgió independientemente de las cepas de parásitos resistentes en el sudeste asiático, lo que significa que las cepas que ahora están en África podrían seguir evolucionando hasta culminar en un parásito “superresistente” que se convierta en dominante, dice.

“Es ciertamente un hallazgo preocupante, porque dependemos completamente de estas terapias combinadas con artemisinina”, dice Arjen Dondorp, jefe de investigación de la malaria en la Unidad de Investigación de Medicina Tropical de Mahidol Oxford en Bangkok. Los científicos temen que se produzca en África una situación similar a la del sudeste asiático, y, dada la falta de acceso a una atención sanitaria adecuada en muchas partes del África subsahariana, podría tener un coste enorme.

Confianza clínica

En el estudio, realizado en Uganda entre 2017 y 2019, los investigadores trataron a 240 personas que tenían malaria administrándoles artesunato intravenoso, un potente derivado de la artemisinina, tres veces en el transcurso de un día, seguido de un curso estándar de tres días de píldoras de ACT. Los médicos suelen administrar artemisininas sin medicamentos asociados a las personas sólo cuando tienen un paludismo grave.

El equipo descubrió que, en el caso de 14 participantes, se tardaba más de 5 horas en eliminar la mitad de los parásitos causantes del paludismo (Plasmodium falciparum), lo que cumple la definición de resistencia de la Organización Mundial de la Salud (OMS). (Las personas con paludismo suelen eliminar la mitad de los parásitos en un par de horas de tratamiento con artesunato). Los parásitos de 13 de estos participantes presentaban una de las dos mutaciones preocupantes en su gen kelch13, que se ha relacionado con la resistencia a los antipalúdicos en el sudeste asiático3.

Aunque las mutaciones ya se habían detectado en parásitos de la malaria en África, “no sabíamos si estos parásitos eran realmente resistentes a los fármacos en humanos”, afirma Toshihiro Mita, parasitólogo de la Universidad de Juntendo (Tokio) y coautor del estudio. Esta investigación, y otra publicada en abril en The Lancet Infectious Diseases, confirmaron las sospechas de los científicos.

El estudio de abril informaba4 de los resultados de un curso de tres días de píldoras de TCA en niños con malaria en Ruanda. Algunos de los niños seguían teniendo parásitos después de completar el tratamiento, y más del 10% de los parásitos tenían una de las dos mutaciones de kelch13 que son indicativas de resistencia, pero que son diferentes de las observadas en Uganda.

Una gran llamada de atención

Por el momento, parece haber pocas consecuencias clínicas de la resistencia a la artemisinina, explica Philip Rosenthal, médico especialista en enfermedades infecciosas de la Universidad de California en San Francisco, que colabora con la OMS en el estudio del paludismo en Uganda. Los parásitos tardan más en desaparecer en algunos casos graves, y pueden volver a aparecer en una semana aproximadamente, pero el TCA elegido en gran parte del África subsahariana -una combinación de arteméter, otro derivado de la artemisinina, y un fármaco asociado llamado lumefantrina- parece seguir siendo eficaz.

No obstante, Rosenthal afirma que los resultados son una “importante llamada de atención”: si la resistencia sigue extendiéndose, como se espera, y los parásitos se vuelven resistentes a la lumefantrina, el resultado podría ser desastroso. “En África, donde un gran número de niños pequeños son tratados en clínicas rurales con muy poca infraestructura, perder el medicamento principal podría ser realmente devastador”, afirma.

Sin embargo, es posible que la resistencia no se extienda tan rápidamente como en el sudeste asiático. Algunas personas del África subsahariana contraen la malaria a una edad temprana y luego viven con parásitos en la sangre, lo que, según los investigadores, les ayuda a crear una tolerancia inmunitaria a esas cepas. Los parásitos resistentes podrían no afectar a esas personas en la misma medida en que lo harían en el sudeste asiático; las cepas resistentes no sólo tendrían que enfrentarse a esta tolerancia inmunitaria, sino también superar a los parásitos que ya viven en las personas, dice Tilley.

Aun así, los científicos están nerviosos, ya que siguen tambaleándose por el fracaso de la cloroquina, un fármaco antipalúdico al que el P. falciparum se hizo rápidamente resistente en todo el mundo a partir de finales de la década de 1950. La pérdida de ese fármaco probablemente provocó millones de muertes en exceso, dice Rosenthal.

Aunque la OMS ha puesto en marcha una agresiva campaña para eliminar los parásitos resistentes en zonas del sudeste asiático mediante el rápido despliegue de TCA en individuos enfermos, el mismo enfoque no es realista en el África subsahariana, dado lo extendido que está allí la enfermedad, dice Pascal Ringwald, que dirige la Unidad de Contención y Resistencia a los Medicamentos del Programa Mundial de Malaria de la OMS.

Este estudio presiona aún más a los investigadores y a los fabricantes de medicamentos para que encuentren otro tratamiento viable o una vacuna contra la malaria, en caso de que haya más pruebas de que los TCA fallen en el futuro, dice Ringwald. Se están desarrollando varias vacunas contra la malaria, una de las cuales mostró resultados prometedores5 en un pequeño ensayo clínico a principios de este año.

Y las nuevas opciones no pueden llegar demasiado pronto. “Espero ver muchos más informes de cepas resistentes a la artemisinina en los próximos años”, dice Ringwald, “porque ya están apareciendo como setas”.